Allora, coperto da un rude panno, si chiuse in una tomba scavata nella roccia vicino al suo villaggio a pregare ed a digiunare.
 

Si racconta che in questo luogo venne fisicamente aggredito e picchiato dal diavolo che lo lasciò svenuto sul posto.

Ritrovato dalle persone che si recavano da lui per il cibo fu trasportato nella chiesa del villaggio dove venne curato.

Si narra che nell'anno 285 Antonio si spostò in una grotta del monte Pispir, vicino al Mar Rosso dove esisteva una fortezza romana abbandonata, là rimase per circa 20 anni, nutrendosi solo con l'acqua di sorgente ed il pane che gli veniva calato due volte all'anno.

Anche in questo luogo, nonostante i suoi sforzi alla ricerca della totale purificazione, il diavolo continuò a torturarlo crudelmente e cominciarono a raccogliersi intorno a  lui dei discepoli che lui guidava alla vita di anacoreti mentre personalmente si dedicò ai sofferenti, operando, secondo tradizione, "guarigioni" e "liberazioni dal demonio".


Nel 311, durante la persecuzione dell'Imperatore Massimino Daia, Antonio tornò ad Alessandria per sostenere e confortare i cristiani perseguitati, senza peraltro venire arrestato.

Durante il suo apostolato Antonio preferì sempre la vita solitaria degli anacoreti a quella dei monasteri; a lui si deve la costituzione in forma permanente di famiglie di monaci che, sotto la guida di un padre spirituale, abbà, si consacrarono al servizio di Dio  in luoghi solitari.

Per questo i suoi seguaci, chiamati Padri del Deserto, vivevano in grotte e anfratti, sotto la guida di un eremita più anziano e con Antonio come guida spirituale.

La vita di Antonio abate è nota soprattutto attraverso la Vita Antonii pubblicata nel 357, opera agiografica attribuita al suo discepolo Atanasio, vescovo di Alessandria, che fu da lui aiutato nella lotta contro la setta di eretici dell'Arianesimo.

L'opera, tradotta in varie lingue, divenne popolare tanto in Oriente quanto in Occidente e diede un contributo importante all'affermazione degli ideali della vita monastica. Il grande rilievo dato in questa opera alla descrizione della lotta di Antonio contro le tentazioni del demonio, ha ispirato gli artisti dei secoli successivi.

Antonio, che venne chiamato anche sant'Antonio il Grande, sant'Antonio d'Egitto, sant'Antonio del Fuoco, sant'Antonio del Deserto, sant'Antonio l'Anacoreta, visse i suoi ultimi anni nel deserto della Tebaide dove pregando e coltivando un piccolo orto per il proprio sostentamento, morì, ultracentenario, il 17 gennaio 357 e venne sepolto dai suoi discepoli in un luogo segreto.

Il successo di Sant'Antonio Abate fra i temi delle arti figurative venne divulgato nel XIII secolo, ad opera della "Leggenda Aurea" di Jacopo da Varagine ed il santo venne ben presto considerato il patriarca del monachesimo, per la sua lunga consuetudine con la vita eremitica e le sue capacità taumaturgiche.

La protezione di San'Antonio si allargò dagli animali agli uomini che avevano a che fare con loro.