Francesco Botticini è nato nel 1446 a Firenze, anche se la data esatta non è nota.

Il padre, Giovanni di Domenico di Piero, era anche lui un pittore.

Le sue connessioni col mondo dell'arte, gli hanno consentito di diventare assistente pagato a Neri di Bicci.

Ha iniziato come assistente nel 1459, all'età di tredici anni, in un laboratorio con un contratto di un anno di formazione.

Ho avuto così la possibilità di completare la sua formazione artistica con influenze da artisti di grande talento.

Nonostante il contratto di un anno, Francesco lasciò la bottega di Bicci nel luglio del 1460, dopo soli nove mesi di attività.

Pare che successivamente abbia trascorso molto tempo nella bottega di Andrea del Verrocchio, insieme a molti dei suoi celebri contemporanei, tra cui Leonardo da Vinci, Lorenzo di Credi, Domenico Ghirlandaio e Pietro Perugino.

Tuttavia non vi è alcuna prova documentale che abbia veramente lavorato nella bottega del Verrocchio.

La prova diretta del loro rapporto durante questo periodo si trova nella collaborazione di Francesco con il Verrocchio sulle opere e l'influenza dello stile del Verrocchio sui dipinti di Francesco.

Probabilmente, a causa della concorrenza di altri artisti di talento presenti nel laboratorio, nel corso del 1469 Botticini aveva aperto un proprio laboratorio, come documentato in un documento di arbitrato dell'anno. Tuttavia, il suo rapporto di lavoro con il Verrocchio è continuato almeno fino al 1475.

Francesco è rimasto vicino al padre Giovanni di Domenico, curandone i suoi contratti di lavoro fino al 1475.

Nel 1475 Francesco presenta un'istanza di emancipazione dalla autorità paterna, che è stato concesso nel 1477 secondo i documenti legali.

Il 16 gennaio 1498 Francesco Botticini muore a Firenze. A quel tempo era in procinto di lavorare sul Tabernacolo del Sacramento per la chiesa collegiata di Empoli.

Suo figlio, Raffaello Botticini, è stato incaricato di terminare la pala dopo la sua morte.