Pietro Vannucci detto il Perugino,  massimo esponente della pittura umbra del XV secolo,sembra sia nato fra il 1448 ed il 1450 a Città della Pieve, sotto il dominio di Perugia.

Nulla si sa per certo dei primi passi del Perugino nel mondo dell'arte, ma potrebbe essere stato un allievo di Fiorenzo di Lorenzo (c. 1440-1525), pittore minore di Perugia e del più celebre Piero della Francesca (c. 1420-1492) ad Arezzo.

Pittore di grande fama al tempo suo, ma anche molto criticato da artisti a lui successivi, Perugino inizia presto la sua attività, diventando discepolo di Piero della Francesca.

A Firenze nel 1472, si iscrive alla Compagnia di San Luca e lavora nella bottega di Andrea del Verrocchio, dove anche Leonardo da Vinci era apprendista e  diventa suo compagno di studi.

Nessuna opera di certa attribuzione risulta anteriore al 1478, anno nel quale il pittore affresca la chiesa parrocchiale di Cerqueto, nei pressi di Perugia,  con un murale dipinto su intonaco con pigmenti disciolti in acqua, di cui oggi non resta che qualche frammento, rappresentante San Sebastiano.
 
Perugino con questa opera deve aver raggiunto una notevole fama in questo periodo, dal momento che il papa Sisto IV lo invita a Roma per lavorare in Vaticano.

L'artista si trova a lavorare a fianco di artisti del calibro di Botticelli, Ghirlandaio, Cosimo Rosselli, affresca la finta pala d'altare della Cappella Sistina, alcuni riquadri con "Storie" di Mosé e di Cristo, e la celebre "Consegna delle chiavi a San Pietro".

Di queste "Storie" resta solo la Consegna delle Chiavi a San Pietro, capolavoro che influenzerà fortemente Raffaello, mentre le altre verranno distrutte da Michelangelo nel 1535-1536, per far posto al suo "Giudizio Universale"

Questo momento artistico segna, per il Perugino l'inizio d'una brillante carriera, tornato a Firenze, gli viene commissionato un lavoro nel Palazzo della Signoria e nel 1491 opera con il comitato per la finitura del Duomo di Firenze.

Tra i migliori dei suoi lavori eseguiti in questo periodo sono la "Madonna che appare a San Bernardo" (1493), la Madonna e Santi , il Compianto su Cristo Morto" (1495), e l'affresco della Crocifissione (1495-96) nel convento fiorentino di Santa Maria Maddalena dei Pazzi, la grande pala di Vallombrosa (Firenze, Galleria degli Uffizi, 1500) ed il polittico dell'Annunziata (Firenze, Galleria dell'Accademia, 1505-07). 

Queste opere sono caratterizzate da ampie figure dalla grazia scultorea, poste all'interno di architetture rinascimentali che fanno da cornice alle immagini.  Lo spazio in primo e secondo piano è ben circoscritto, mentre l'effetto di fondo rappresenta uno spazio infinito.

Durante questo periodo Perugino dipinge il suo ritratto più conosciuto, quello di Francesco delle Opere dove il pittore utilizza la tecnica dei pittori fiamminghi del XV secolo, ed in modo particolare al fiammingo Hans Memling.

A Perugia, dove aveva già dipinto la pala dei Decemviri (1495), i polittici di San Pietro (1496), intorno al 1500, Perugino dipinge un ciclo di affreschi nella Sala dell'Udienza del Collegio del Cambio nel quale inserisce un autoritratto e lo Sposalizio della Vergine (1503-04) per la cappella di Sant'Anello in Duomo.

Perugino viaggia molto, si sposta di città in città, forse spinto da quella che il Vasari non esita a definire avidità, ma questo non gli impedisce di ottenere fama di "maestro singolare, et maxime in muro" e di essere considerato "il meglio mastro d'Italia", almeno dai suoi contemporanei.

Il Cinquecento segna un lento declino per l'artista, molta della committenza alla fine si stanca dei suoi schemi compositivi, anche per il nascente interesse nei confronti d'una nuova generazione di artisti quali Fra' Bartolomeo e Andrea del Sarto.

Nel 1508 Perugino tornò temporaneamente a Roma per ridipingere il tondo sul soffitto di una Stanza in Vaticano, rovinata da un incendio.

Per gli affreschi delle pareti della stessa sala venne incaricato il suo allievo Raffaello, che, dopo aver lasciato lo studio del Perugino, si era dimostrato artista più grande del maestro.
 

Una delle ultime commissioni di Perugino fu il completamento nel 1521 di alcuni affreschi in S. Severo a Perugia, che erano stati iniziati da Raffaello. Era impegnato all'affresco della Natività, nella chiesa di  Fontignano (affresco ora alla National Gallery di Londra), quando nel febbraio o marzo del 1523 venne colto dalla peste.